A sinalização MAVS é necessária para prevenir infecção cardíaca persistente por chikungunya e inflamação crônica do tecido vascular

Nov 17, 2023

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4668 (2023) Citar este artigo

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A infecção pelo vírus Chikungunya (CHIKV) tem sido associada a manifestações cardíacas graves, mas ainda não se sabe como a infecção pelo CHIKV leva à doença cardíaca. Aqui, aproveitamos modelos de camundongos e células cardíacas primárias humanas para definir os mecanismos da infecção cardíaca por CHIKV. Utilizando um modelo de camundongo imunocompetente de infecção por CHIKV, bem como células cardíacas primárias humanas, demonstramos que o CHIKV infecta diretamente e se replica ativamente em fibroblastos cardíacos. Em camundongos imunocompetentes, o CHIKV é eliminado do tecido cardíaco sem danos significativos através da indução de uma resposta local de interferon tipo I de células cardíacas infectadas e não infectadas. Usando camundongos deficientes nos principais componentes de sinalização da imunidade inata, descobrimos que a sinalização através da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS) é necessária para a eliminação viral do coração. Na ausência de sinalização MAVS, a infecção persistente leva à miocardite focal e à vasculite dos grandes vasos ligados à base do coração. Vasculite de grandes vasos foi observada por até 60 dias após a infecção, sugerindo que o CHIKV pode levar à inflamação vascular e potenciais complicações cardiovasculares de longa duração. Este estudo fornece um modelo de infecção cardíaca por CHIKV e uma visão mecanística da doença cardíaca induzida por CHIKV, ressaltando a importância do monitoramento da função cardíaca em pacientes com infecções por CHIKV.

Vírus transmitidos por artrópodes (arbovírus), como vírus Zika, vírus dengue e vírus chikungunya (CHIKV), estão associados ao desenvolvimento de cardiomiopatias em pacientes1,2,3,4,5,6. Manifestações cardíacas associadas ao CHIKV foram relatadas em mais de 15 países em todo o mundo5,7. As complicações cardíacas ocorrem na primeira semana após o início dos sintomas5 e incluem sintomas que vão desde arritmias, fibrilação atrial, ecocardiogramas e eletrocardiogramas anormais8, redução da fração de ejeção6, miocardite8,9,10, até insuficiência cardíaca e morte9,11,12,13 . Autópsias de indivíduos que sucumbiram à infecção por CHIKV revelam a presença do antígeno CHIKV no tecido cardíaco12,14 e infiltração de células imunes indicativas de miocardite viral, bem como sinais de edema cardíaco, endocardite, necrose e congestão cardíaca9. Na verdade, mais de 20% dos casos de mortalidade relacionados ao CHIKV foram associados a complicações cardíacas9,12,15. Embora a maioria das complicações cardíacas tenha sido observada em idosos e indivíduos com comorbidades11,16, manifestações cardíacas associadas a infecções por CHIKV foram relatadas em indivíduos jovens, incluindo crianças e bebês sem comorbidades conhecidas6,8,9.

Embora estudos anteriores tenham relatado uma ligação entre o CHIKV e a infecção do tecido cardíaco em modelos animais17,18,19,20,21, várias questões permanecem sem resposta: (i) o tecido cardíaco é um alvo direto da infecção pelo CHIKV e um local de replicação ativa em imunocompetentes? anfitriões?; (ii) quais são os mecanismos de interação CHIKV-tecido cardíaco?; (iii) como o coração responde à infecção pelo CHIKV?; e (iv) como a infecção por CHIKV leva a doenças cardíacas?.

Aqui, usando um modelo de camundongo imunocompetente de infecção por CHIKV, bem como células cardíacas primárias humanas, demonstramos que o CHIKV infecta diretamente e se replica ativamente no tecido cardíaco, sendo os fibroblastos cardíacos o principal alvo celular da infecção por CHIKV. Mostramos que o CHIKV infecta o miocárdio, válvulas, átrios e vasos, e que o RNA viral persiste por mais tempo no tecido que contém átrios e vasos em comparação com o miocárdio. Mostramos que a infecção cardíaca por CHIKV é rapidamente eliminada sem sinais de inflamação tecidual ou dano ao tecido cardíaco em camundongos imunocompetentes, coincidindo com uma resposta local de interferon tipo I (IFN-I). De fato, a infecção do tecido cardíaco induz uma resposta local de IFN-I em células cardíacas infectadas e não infectadas, e a perda da sinalização de IFN-I resulta em aumento de partículas infecciosas de CHIKV, disseminação de vírus e apoptose no tecido cardíaco. Demonstramos que a resposta do IFN-I é essencial para controlar a infecção por CHIKV em fibroblastos cardíacos primários humanos. Além disso, descobrimos que a sinalização através da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS), um centro central para a transdução de sinal iniciada pelos receptores de reconhecimento de padrões citosólicos (PRRs) RIG-I ou MDA5, é necessária para uma eliminação eficiente do CHIKV, com partículas virais sendo detectado até 10 dias após a infecção (dpi) em camundongos Mavs-/-. É importante ressaltar que descobrimos que a persistência da infecção por CHIKV no tecido cardíaco de camundongos Mavs-/- leva a danos no tecido cardíaco caracterizados por infiltrados de CD3+ e CD11b+ no miocárdio e átrio, bem como nos grandes vasos ligados à base do coração, como a aorta (Ao) e a artéria pulmonar (AP). Curiosamente, a miocardite viral foi detectada aos 10 e 15 dpi, enquanto a vasculite de grandes vasos envolvendo Ao e PA persistiu até 60 dpi, sugerindo que a infecção do tecido cardíaco pelo CHIKV pode levar à inflamação vascular e potenciais complicações cardiovasculares de longa duração.